GT5. Các hướng nghiên cứu khoa học
5.1. Tìm kiếm hợp chất để làm thuốc
Hướng nghiên cứu này nhằm tìm kiếm và sàng lọc các hợp chất có tác dụng sinh học, hướng đến tạo thuốc mới. Đây là một hướng rất rộng với nhiều cách tiếp cận khác nhau trên thế giới. Một số bộ khung có tiềm năng lớn về nguồn cung ứng công nghiệp và đã được chứng minh rõ ràng về tác dụng sinh học (isoquinolin, triterpen, coumarin, benzimidazol, diarylheptanoid, thiazolidin và aporphin) được lựa chọn để tiến hành nghiên cứu tổng hợp các dẫn chất bằng các phản ứng đã được kỹ thuật hóa và không quá phức tạp. Ngoài ra, một hướng đi khác cũng được chúng tôi sử dụng là lai hóa hóa học các dược chất để tạo thành những phân tử mới có tính chất lý-hóa và sinh dược được cải thiện. Cùng với phương pháp tổng hợp hóa dược thì phương pháp chiết xuất, tinh chế và xác định cấu trúc hóa học các hợp chất phân lập từ dược liệu theo định hướng tác dụng sinh học cũng được áp dụng. Các hoạt chất phân lập được từ các phân đoạn có hoạt tính tốt sẽ tiến hành đánh giá tác dụng sinh học và có những nghiên cứu sâu hơn về cơ chế tác dụng. Các hoạt tính được nhóm nghiên cứu chú trọng gồm: đáp ứng miễn dịch, kháng virus, kháng khuẩn, kháng nấm, chống oxy hóa, chống viêm và chống ung thư.
Phương pháp nghiên cứu chủ yếu được áp dụng
Để thu được hợp chất dự kiến, chúng tôi sử dụng các kỹ thuật phản ứng cơ bản và các phương pháp chiết xuất, phân lập, tinh chế các hợp chất từ thiên nhiên như: sắc ký cột, sắc ký lớp mỏng điều chế, sắc ký lỏng hiệu năng cao điều chế. Phân tích, xác định cấu trúc của các hợp chất tổng hợp được dựa trên các phổ IR, MS, 1D-NMR, 2D-NMR, XRD. Đánh giá tác dụng sinh học của chất tổng hợp được bằng các thử nghiệm sinh học in vitro và in vivo đã được chuẩn hoá để lựa chọn chất tiềm năng.
Các đề tài khoa học đã, đang triển khai
1) Tổng hợp một số alcaloid nhân isoquinolin-dion và isoquinolin-trion có tác dụng kháng sinh
2) Tổng hợp bicuculin và norbicuculin và thử hoạt tính ức chế GABA
3) Tổng hợp dẫn chất mới của epibatidin
4) Bán tổng hợp và đánh giá tác dụng sinh học của các dẫn chất betulin
5) Tổng hợp và đánh giá tác dụng kháng virus của một số dẫn chất coumarin
6) Tổng hợp và đánh giá tác dụng sinh học của một số dẫn chất benzimidazol
7) Bán tổng hợp các dẫn chất curcumin và đánh giá hoạt tính sinh học
8) Tổng hợp và đánh giá tác dụng sinh học của một số dẫn chất thiazolidin
9) Bán tổng hợp và thử tác dụng sinh học của một số dẫn chất của nuciferin
10) Lai hóa paclitaxel-dihydroartemisinin và đánh giá tác dụng chống ung thư
11) Tổng hợp và thử hoạt tính gây độc tế bào ung thư dẫn chất lai hóa dihydroartemisinin và poloxamer 188 qua cầu nối succinyl
12) Tổng hợp và thử hoạt tính sinh học dẫn chất lai hóa glucosamin và artesunat
13) Tổng hợp và thử tác dụng sinh học một số dẫn chất acyl hóa của genistein
14) Nghiên cứu phân lập và đánh giá tác dụng chống dị ứng của một số thành phần hóa học chiết từ cây Bọ mắm (Pouzolzia zeylanica Benn. & R.Br.)
15) Nghiên cứu thành phần và hoạt tính kháng vi sinh vật của tinh dầu hạt và lá Giổi thu hái tại Hòa Bình
16) Nghiên cứu tác dụng chống oxy hóa và gây độc tế bào ung thư của các phân đoạn hạt Giổi Michelia tonkinensis A.Chev thu hái tại Hòa Bình
17) Chiết xuất, phân lập và nghiên cứu tác dụng gâp độc tế bào ung thư một số hợp chất từ hoa cúc vàng (Chrysanthemum indicum)
18) Nghiên cứu chiết xuất, tinh chế palmatin từ thân rễ Hoàng đằng bằng phương pháp trao đổi ion
5.2. Xây dựng mới, cải tiến các quy trình tạo nguyên liệu làm thuốc (dược chất, tá dược); nâng cấp quy mô từ phòng thí nghiệm đến pilot và hướng đến chuyển giao công nghệ sản xuất
Công nghiệp Hóa dược và Chiết xuất tạo ra các loại nguyên liệu làm thuốc, bao gồm: dược chất (API), dược liệu, tá dược, các nguyên liệu phụ trợ khác. Mục tiêu của hướng nghiên cứu này là xây dựng được quy trình công nghệ tiện lợi, có khả năng ứng dụng sản xuất thuốc, nguyên liệu làm thuốc trong nước. Các đề tài được lựa chọn xuất phát từ nhu cầu điều trị hoặc nhằm khai thác, phát triển nguồn nguyên liệu, dược liệu phong phú và sẵn có của Việt Nam.
Nội dung của các nghiên cứu theo hướng này chủ yếu là xây dựng quy trình, cải tiến công nghệ, hoặc tìm ra phương pháp điều chế mới, được thực hiện từ quy mô thí nghiệm đến pilot và hướng đến chuyển giao sản xuất. Các khảo sát ở quy mô phòng thí nghiệm (Research) nhằm đánh giá được các thông số ảnh hưởng và tìm ra quy trình điều chế hoạt chất đạt tiêu chuẩn dược dụng. Các nghiên cứu triển khai ở quy mô pilot (Development) được thực hiện để giải quyết các vấn đề kỹ thuật khi nâng cấp quy mô và tối ưu hóa các điều kiện: thiết bị, dung môi, phương thức nạp liệu, gia nhiệt, liên tục hóa quy trình, phân lập và tinh chế sản phẩm, thu hồi/xử lý dung môi, phụ phẩm, định mức nguyên vật liệu, thời gian cho một quy trình sản xuất. Các mắt xích trung gian quan trọng và sản phẩm cuối được kiểm soát và đánh giá theo tiêu chuẩn. Cuối cùng, các kết quả được hệ thống lại, viết thành quy trình kỹ thuật và tổ chức sản xuất thử nghiệm để chuyển giao sang quy mô công nghiệp (Production). Các cải tiến hướng đến nâng cao hiệu suất quy trình, chất lượng sản phẩm, hiệu quả kinh tế, an toàn với con người và môi trường.
Phương pháp nghiên cứu chủ yếu được áp dụng
Để thực hiện các nghiên cứu này, chúng tôi đã áp dụng hệ thống các phương pháp gồm: điều tra cơ bản các vùng nguyên liệu cho công nghiệp hóa dược để thu thập số liệu, kỹ thuật chiết xuất, kỹ thuật phản ứng, kỹ thuật tinh chế để tạo ra sản phẩm mục tiêu, sau đó tiến hành kiểm nghiệm chất lượng, đánh giá độ ổn định, độc tính của sản phẩm theo quy định hiện hành của Bộ Y tế và ICH. Việc thiết kế, xây dựng và cải tiến quy trình công nghệ được chúng tôi vận dụng một cách chọn lọc và sáng tạo.
Các đề tài khoa học đã, đang triển khai
19) Xây dựng quy trình chiết xuất nuciferin từ lá sen
20) Xây dựng phương pháp mới chiết xuất berberin từ vàng đắng
21) Xây dựng quy trình công nghệ thủy phân, chiết tách L-cystin và L-tyrosin từ các nguồn phụ phẩm keratin trong nước ở quy mô pilot; bán tổng hợp một số thuốc thiết yếu
- Nghiên cứu chiết tách, tinh chế L-cystin từ tóc, phụ phẩm móng, sừng, lông gia súc và bán tổng hợp n-acetyl-l-cystein làm nguyên liệu sản xuất thuốc
- Nghiên cứu bán tổng hợp carbocistein ở quy mô pilot
- Xây dựng quy trình tạo muối carbocistein lysin
- Nghiên cứu tổng hợp levothyroxin và liothyronin
- Nghiên cứu tổng hợp levodopa từ L-tyrosin
- Nghiên cứu tổng hợp tamsulosin từ L-tyrosin
- Bán tổng hợp S-allylcystein
- Tổng hợp phức của kẽm với N-acetyl-L-cystein
22) Cải tiến quy trình tổng hợp propacetamol
23) Hoàn thiện quy trình công nghệ tổng hợp mafenid acetat làm nguyên liệu thuốc chữa bỏng ở quy mô pilot
24) Xây dựng quy trình tổng hợp mesna làm thuốc giải độc trong điều trị ung thư
25) Xây dựng quy trình tổng hợp toàn phần berberin clorid
26) Nghiên cứu quy trình tổng hợp pazopanib hydroclorid
27) Nghiên cứu tổng hợp meloxicam từ natri saccarin
28) Nghiên cứu tổng hợp metformin hydroclorid từ thio-urê
29) Xây dựng quy trình tổng hợp afatinib dimaleat
30) Cải tiến quy trình tổng hợp fenofibrat
31) Xây dựng quy trình tổng hợp propyl gallat
32) Xây dựng quy trình tạo muối ibuprofen lysin
33) Xây dựng quy trình tạo muối cholin fenofibrat
34) Xây dựng quy trình tổng hợp magnesi stearat làm tá dược
35) Cải tiến quy trình tổng hợp molnupiravir
36) Tổng hợp rilpivirin hydroclorid
37) Cải tiến quy trình bán tổng hợp quercetin từ rutin
38) Chế tạo tinh thể muối của albendazol với acid carboxylic hướng cải thiện độ hòa tan
39) Cải tiến quy trình tổng hợp 16-DPA
40) Nghiên cứu hoàn thiện công nghệ sản xuất thuốc tiêm Artesunat làm thuốc sốt rét
41) Nghiên cứu chiết xuất acid shikimic từ đại hồi làm nguyên liệu tổng hợp oseltamivir
42) Nghiên cứu bán tổng hợp troxerutin từ rutin
43) Xây dựng quy trình chiết xuất các hoạt chất từ: xuyên tâm liên, đan sâm, tam thất
44) Nghiên cứu chiết xuất và làm giàu acid salvianolic B và tanshinon IIA trong cao rễ đan sâm
45) Xây dựng quy trình bào chế viên hoàn giọt có chứa Đan sâm, Tam thất Việt Nam
46) Nghiên cứu bào chế viên nang cứng có tác dụng giải lo âu từ cây Lạc tiên và cây Rau má
47) Nghiên cứu xây dựng quy trình bào chế và tác dụng dược lý của bài thuốc hỗ trợ điều trị Eczema
5.3. Tổng hợp một số tạp chuẩn dùng trong kiểm nghiệm dược
48) Tổng hợp tạp A của diclofenac
49) Tổng hợp tạp B của sulpirid
50) Tổng hợp tạp 4-aminophenol của paracetamol
51) Tổng hợp các tạp của các dược chất khác: metformin, cloramphenicol, mebendazol...
5.4. Một số định hướng nghiên cứu trong tương lai
Với phương châm gắn kết chặt chẽ nghiên cứu với đào tạo hướng đến ứng dụng thực tế, nhóm nghiên cứu của bộ môn vẫn tiếp tục phát triển học thuật và các đề tài theo các định hướng nêu trên.
- Tiếp tục chiết xuất, bán tổng hợp tạo ra những dẫn chất mới từ nguồn nguyên liệu sẵn có trong nước, hoặc lai hóa các hoạt chất hướng đến cải thiện tính chất lý-hóa và sinh dược; phối hợp với các nhóm, cơ sở nghiên cứu khác để đánh giá sâu hơn in vivo đối với một số chất tiềm năng đã tìm ra.
- Tiếp tục nghiên cứu cải tiến công nghệ tổng hợp đối với một số thuốc chống ung thư tác dụng tại đích (afatinib, pazopanib, dacomitinib, nintedanib), thuốc hỗ trợ điều trị ung thư (mesna), thuốc kháng virus (rilpivirin, valaciclovir, molnupiravir) và thuốc tăng cường miễn dịch (tiloron).
- Phát triển kỹ thuật chiết tách, kết tinh ứng dụng trong dược phẩm, mỹ phẩm và thực phẩm chức năng.
- Phát triển công nghệ xanh/bền vững trong sản xuất dược phẩm, bao gồm công nghệ chảy dòng liên tục, kỹ thuật chiết xuất với các dung môi xanh thân thiện với môi trường.
- Nâng cấp quy mô của một số quy trình công nghệ theo GMP có khả năng áp dụng ở điều kiện doanh nghiệp Việt Nam (tạo muối/tinh chế carbocistein lysin, cholin fenofibrat, berberin bisulfat).
- Hoàn thiện và chuyển giao công nghệ sản xuất một số nguyên liệu thuốc từ nguồn sẵn có trong nước (hormon T3, T4 từ L-tyrosin; quercetin từ rutin).
- Xúc tiến hồ sơ đăng ký lưu hành nguyên liệu mafenid acetat đã tổng hợp, ứng dụng pha chế tại bệnh viện để điều trị và phối hợp nghiên cứu bào chế dạng cream.
- Tiếp tục hướng dẫn các sinh viên, học viên; tham gia xây dựng, phát triển chương trình đào tạo của Nhà trường và biên soạn một số sách phục vụ đào tạo, bao gồm giáo trình đại học về hóa dược quy trình; giáo trình sau đại học về phương pháp tổng hợp các thuốc chống virus, công nghệ hóa dược dòng chảy, một số phương pháp chiết xuất hiện đại, kỹ thuật chiết xuất và tinh chế sản phẩm tự nhiên; và chuyên khảo về tổng hợp thuốc chống ung thư tác dụng tại đích phân tử.
CNHD - 27-11-2022
